CAR-T细胞疗法通过基因工程赋予T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，已在血液系统恶性肿瘤中取得突破性进展，但其在实体瘤中的治疗效果仍较为有限。实体瘤致密的组织屏障使CAR-T细胞难以有效进入并长期驻留于肿瘤组织，同时复杂的免疫抑制性肿瘤微环境又会持续削弱CAR-T细胞的增殖和杀伤功能，诱导其发生功能耗竭。因此，如何在实体瘤局部实现CAR-T细胞的有效递送与长期驻留，同时缓解免疫抑制微环境所导致的功能耗竭，是提升CAR-T实体瘤治疗效能亟待解决的关键科学问题。
针对上述难题，上海交通大学王飞虎课题组在《Science Advances》上发表题为“Supramolecular immunomodulatory hydrogelator potentiates CAR-T therapy with long-lasting endogenous immunity toward solid tumor eradication”的研究论文。团队构建了一种基于免疫调节药物–药物偶联物的超分子水凝胶体系，将CAR-T细胞局部持续递送与肿瘤免疫微环境原位重塑有机结合（图1）。该体系通过NLG919与PD-L1拮抗肽DPPA-1构建可自组装的免疫调节分子，在生理条件下快速形成原位支架，实现CAR-T细胞的持续释放以及免疫调节分子的肿瘤微环境响应性释放。一方面，该策略显著提高了CAR-T细胞在肿瘤内的浸润、增殖和持续作用能力；另一方面，通过缓解免疫抑制、促进抗原呈递和激活内源性CD8⁺ T细胞，将CAR-T介导的直接肿瘤杀伤进一步转化为持久的肿瘤特异性内源免疫和免疫记忆。该体系在黑色素瘤、转移性乳腺癌及术后胶质瘤等模型中均表现出显著疗效，并进一步抑制肿瘤再挑战、远端转移和术后复发。
图1. 超分子免疫调节水凝胶增强CAR-T细胞实体瘤治疗效能示意图
综上所述，该研究针对CAR-T细胞在实体瘤中局部驻留不足和免疫抑制微环境的关键限制，将持续递送与肿瘤微环境调控整合于同一治疗体系，形成“局部CAR-T递送—免疫微环境重塑—内源性抗肿瘤免疫建立”的协同治疗模式。该工作拓展了传统以强化CAR-T细胞自身功能为主的研究思路，为突破CAR-T实体瘤治疗的关键瓶颈及进一步临床转化提供了新的策略。
六合宝典官网 博士生蒋晨威和唐明璐为该论文第一作者，上海交通大学王飞虎为通讯作者。
原文链接：//www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee2120
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